В конце восьмидесятых годов микрорайон Южный  увеличился  до таких размеров, что появилась острая необходимость в создании новой школы. И в 1988 году на краю микрорайона открылась средняя школа №49.

    В стенах новой школы оказались ученики, переведённые из трёх уже давно существовавших в микрорайоне Южном учебных заведений. Школы №№44, 45 и 48 направили в школу №49 далеко не лучших своих учащихся. И отбор кандидатур производился совсем не по принципу проживания.

   Первым директором нашей школы стала Галина Ивановна Прохорцева. В школу пришли лучшие педагогические кадры. Молодые, одарённые, с творческим задором, огромным желанием работать и готовностью к экспериментам учителя  преодолели трудности периода становления с честью.

   Коллектив пошёл по пути  внедрения новых технологий, методов и форм обучения и воспитания. Уже в 1989 году в школе введена пятидневная учебная неделя, что в конце восьмидесятых было редкостью. Но  шестой день учебной недели не стал просто выходным, когда масса неприкаянных детей будет находиться на улице. Это время было отдано дополнительному образованию. На базе школы работало множество кружков и спортивных секций.

   Администрация школы и учителя понимали, что учебное заведение нового времени должно быть многопрофильным. Именно поэтому в 1999 году в школе №49 открывается Лицей милиции. Кроме того, в этом же году получено право на эксперимент построения модели Центра образования. Модель была построена уже в 2001 году, а с 2002 года средняя общеобразовательная школа №49 стала Центром образования №49. Под одной крышей оказались: дневная школа с профильными классами (лицей милиции, классы МЧС), кружки и спортивные секции, вечерняя школа и экстернат. Центр образования стал методической площадкой Института новых образовательных систем г. Москвы.

   В 2005 году в Центре образования новым директором была назначена Вера Анатольевна Рыбакова, учитель высшей категории, Почетный работник общего образования.

  С 2006 года ЦО № 49 становится базовой школой Департамента образования Тверской области. Оборудован Информационный центр школы, постепенно проводится компьютеризация кабинетов Центра.

В 2007-2008 учебном году осуществлен переход на новую систему оплаты труда педагогов, организуются элективные курсы по 7 направлениям. На базе Центра образования проводится постоянно действующий семинар для учителей начальных классов.

2010 год – Центр образования №49 – активный участник в реализации проекта «Больше кислорода» по созданию школьных питомников.

   Продолжая работать в традициях новаций и экспериментов, в 2010-2011 учебном году Центр образования выходит на серьёзный международный уровень и становится кандидатом в ассоциированные члены школ ЮНЕСКО.

   Внедрение Федерального государственного стандарта начального образования началось в 2011-2012 учебном году. В настоящее время осваивается Федеральный государственный стандарт основного образования.

   В 2013 году, участвуя в конкурсе «Лучшая школьная столовая», Центр образования стал победителем в номинации «За создание оптимальных условий организации здорового питания школьников». Школа всесторонне поддерживает творчески работающих педагогов, участвуя в конкурсе педагогического мастерства «Мой лучший урок».  Центр образования принял участие в работе над проектом «Школьный спорт» в Тверской области, был создан Школьный спортивный клуб.

  На основании предложения Администрации города Твери Центр образования № 49 включен в Национальный реестр за 2014 год. Свидетельство №1299 выдано 27 апреля 2015г. На высоком уровне проведены областные и всероссийские соревнования для лиц с ограниченными возможностями. В ЦО №49 оказывается всесторонняя поддержка талантливой молодежи, организована научно-исследовательская деятельность обучающихся. Наши ученики участвуют в Менделеевских чтениях, научно-практической конференции «Шаг в будущее». Команда юношей ЦО № 49 стала победителем в легкоатлетической эстафете в финале Всероссийских спортивных игр школьников «Президентские спортивные игры».  Коллектив Центра под руководством заместителя директора по ВР Сушковой Н.В. получил благодарность главы администрации Московского района г. Твери за организацию и проведение программы «Зритель» эстафеты Паралимпийского огня «Сочи – 2014».

  В 2015 году Рыбакова В.А. и еще 5 учителей МБОУ ЦО № 49 были награждены медалью «Почетный педагог России», заместитель директора по ВР Сушкова Н.В. отмечена Почетным знаком «Доброе сердце». Наша команда девушек заняла I место в региональных спортивных играх школьников «Президентские спортивные игры» по баскетболу.

   В 2016-2017 учебном году в Центре были организованы и проведены мероприятия межрегионального поисково-мемориального проекта «Ржевский выступ», посвященного 75-летию начала Великой Отечественной войны и создания народного ополчения «Вахта памяти – 2016». Коллективу Центра образования № 49 была объявлена благодарность за плодотворную работу в области патриотического воспитания и личный вклад в проведении мероприятий по сохранению памяти о подвиге советского народа и Красной Армии в Великой Отечественной войне 1941-1945 годов. Команда юношей заняла I место в финале Всероссийских спортивных игр школьников «Президентские спортивные игры» по баскетболу.

   С 2013 по 2017 год команда Центра 6 раз становилась Победителем областных и городских соревнований «Президентские спортивные игры».

  С 1 ноября 2017 года в нашем Центре образования новый руководитель – Николай Николаевич Торский.

  7 августа 2018 года в Центре образования №49 директором назначена Наталья Анатольевна Евстигнеева - учитель высшей категории, победитель муниципального этапа Всероссийского профессионального конкурса "Учитель года России - 2018".

С 16 декабря 2019 года Центром образования руководит Светлана Валерьевна Колесова.